高IgE综合征

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定义:高IgE综合征是一种罕见而复杂的原发性免疫缺陷病,临床以顽固湿疹样皮疹、反复细菌感染引起的皮肤及肺部脓肿,并伴有血清IgE水平显著升高为特征。本病可分为2型,I型为常染色体显性遗传,为STAT3基因突变所致;Ⅱ型为常染色体隐性遗传,为TYK-2或DOCK8基因突变所致。尽管这两种遗传方式均表现为血清IgE水平升高、高嗜酸粒细胞血症、皮炎以及反复的皮肤和呼吸道葡萄球菌感染.但又各具特点:常染色体显性遗传方式常有牙齿和骨骼的异常.而常染色体隐性遗传方式则表现为严重反复的真菌、病毒感染和中枢神经系统症状。

发病机制:

早期研究HIES发病机制可能为:①IgE增强因子的作用增加;②抑制性T淋巴细胞功能缺陷;③I/Th2细胞因子失衡,HIES患者的Thl相关细胞因子(IL一12、IFN-y及TGF-B等)表达不足,而Th2相关的细胞因子(IL-4、IL-10、IL一13等)表达增加,从而促进IgE的产生{④血清中存在抑制中性粒细胞趋化功能的某些物质及中性粒细胞本身功能障碍导致中性粒细胞趋化功能降低o

目前研究认为,AD—HIES多为信号转导与转录活化因子3(STAT3)基因突变所致。STAT3是一种转录因子,可被多种细胞因子和生长因子激活,包括IL-6、IL一10、IL一22、IL-23及巨噬细胞集落刺激因子。AD—HIES中STAT3突变干扰以上细胞因子激活的信号转导途径,从而导致免疫反应的改变。近期研究显示,角质形成细胞及支气管上皮细胞在IL一17与经典促炎症因子如TNF-tt、IL一般IFN-7等的刺激下协同产生中性粒细胞趋化因子及抗菌肽。STAT3突变后导致Thl7细胞分化障碍,IL-17分泌减少,从而导致中性粒细胞趋化因子及抗菌肽形成障碍。AD—HIES患者的中性粒细胞趋化因子受体表达减少,但并未消失”,这可以解释患者感染部位只表现为轻微炎症的现象。

多数AR-HIES患者为胞质分裂专一物8蛋白(DOCKS)基因突变,由酪氨酸激酶2(TYK2)基因突变所致者极为少见”“。AR—HIES患者中DOCK8缺失可引起T淋巴细胞和B淋巴细胞联合免疫缺陷,从而导致患者对病毒感染的抵抗力大大减弱。TYK2基因缺陷可引起IL-12信号转导缺陷,导致Thl细胞分化及IFN-Y产生受损,而Th2细胞分化加速”。此外,TYK2介导多种细胞因子(包括IL-6、IL-10、IL—12、IL-23、IFN-7等)受体与STAT3之间的信号转导。研究显示,TYK2基因突变患者体内Thl7细胞功能障碍”。因此,ARHIES患者对细菌及病毒的易感性增加且皮肤呈现高敏性。

临床表现:

1.皮肤表现:几乎所有高IgE综合征患者均于新生儿期出现类似特应性皮炎的皮疹,其区别于特应性皮炎的皮疹特点有:耳后皮肤皲裂、外耳炎、腋窝和腹股沟区的皮肤感染、上背部和肩部的毛囊炎以及面部的萎缩性瘢痕。高IrE综合征患者最常见的皮肤感染是反复的金黄色葡萄球菌性冷脓疡。还可有全身皮肤干燥粗糙的表现。

2.肺部表现::高IrE综合征患者常反复发生肺炎、肺脓肿及肺大泡形成,这些常发生于疾病早期,可有很高的发病率和死亡率。据报道,87%的患者患有肺炎,77%患有肺大泡形成。

3.肌肉骨骼表现:高I娅综合征患者常有特殊面容、乳牙脱落延迟以及骨骼异常的表现。包括单侧面部肥大、前额突出、眼睛深陷、眼距增宽及鼻梁增宽。乳牙脱落延迟是高IgE综合征一个常见表现。

4.其他表现:除了形成皮肤冷脓疡.金黄色葡萄球菌也参与外耳的感染,表现为类似中耳炎的慢性耳漏㈣。高IsE综合征患者也易于发生消化道的机会性感染.隐球菌和组织胞浆菌可感染结肠和直肠,表现类似于克罗恩病(Crohn病)。患者还可发生其他感染,如单纯疱疹、系统性念珠菌病、毛孢子菌感染等Ⅲ。还有很多高I邸综合征患者患淋巴瘤的报道,高IgE综合征的其他合并疾病有巨大睑板腺囊肿、双侧圆锥角膜、室壁瘤、心肌炎、孤独症、精神迟滞以及肾病综合征”。

特点

AD.HIES

AR-HIES

顽固性湿疹样皮炎

血清IgE水平

增高

增高

外周血嗜酸粒细胞

增高

增高

反复细菌感染

顽固性病毒感染

伴发过敏性疾病

常有

严重的中枢神经系统病变

常有

免疫系统外表现(特殊面容、易骨折)

预后

较好

较差

治疗:

高IgE综合征患者易发生细菌感染,尤其是金黄色葡萄球菌感染.因此长期抗葡萄球菌抗生素是应用最广泛的治疗手段。但是随着耐药菌的增加,终生使用耐青霉素酶的青霉素,间断合用由细菌培养和药敏试验指导的其他抗生素,必要时加用抗真菌药,治疗高IgE综合征患者是安全有效的”o,复方磺胺甲昭唑片(TMP-SMZ)因其能抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌而成为青霉索安全有效的替代品。TMP-SMZ的使用能够使临床症状恢复,血清IgE水平降低,是一个长期低毒性的治疗方法,但是治疗的中断会导致疾病的复发。

环孢素可以使血清IgE水平下降.中性粒细胞趋化功能改善,并且患者在从使用环孢素过渡到长期维持用抗生素治疗过程中+临床症状明显好转。口服西眯替丁和维生素c可改善临床症状。维生素c常与抗生素及免疫球蛋白静脉输注。用大剂量免疫球蛋白静脉输注治疗高kE综合征,可使湿疹和感染明显好转。对于难以控制的病例,免疫球蛋白静脉输注是有效的。

IFN一1能够减少B细胞产生IgE,而其他免疫球蛋白均不受影响。IFN叫还能改善中性粒细胞的趋化功能。但有用IFN叫治疗高IgE综合征后发生自身免疫性血小板减少症的报道。因此在使用IFNl治疗时还应谨慎。也有用色甘酸二钠、13一顺维A酸、双滤血浆置换以及重组人粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子成功治疗高lgE综合征的报道。需要注意的是。骨髓移植并不能治愈高IgE综合征口。

两种类型HIES患者预后不同,AD—HIES患者预后相对较好,通常经过保守治疗后可存活至中老年;而AR—HIES患者病死率相对较高,患者病情不断进展导致严重感染及中枢神经系统并发症,或在儿童晚期或成年时死于并发的恶性肿瘤。目前HIES尚无明确的治疗方法,AD—HIES的治疗主要着眼于预防及控制感染,可联合丙种球蛋白、血浆置换等对症支持治疗,AR—HIES可给予抗感染、抗病毒及丙种球蛋白等治疗。对有DOCK8基因突变的AR—HIES患者可进行异基因造血干细胞移植。

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